류마티스

류마티스 질환의 개요

자가면역질환의 개요

: Autoimmune diseases

류마티스 파트에서는 전신적 자가면역질환과 관절 질환들에 대해 다루고 있다. 전신적 자가면역질환은 실제 임상에서 마주칠 경우 의심하는 것조차 쉽지 않지만, 국시에서는 특징적인 임상양상과 검사소견이 주어지는 경우가 대부분이다. 국시 문제를 푸는 목적으로는 길고 복잡한 진단기준들을 전부 외울 필요는 없으며, 간략하게라도 각 질환명을 임상양상/자가항체 키워드와 짝지어 정리해두는 것이 중요하다. 본 단원에서는 자가면역의 기본적인 원리와 자가항체에 대한 소개 및 흔히 쓰이는 면역억제제의 기전에 대해 간략하게 다루고 있다.

1. 자가면역질환

1) 자가면역의 활성화

(1) 외부 항원 침입에 의한 면역계 활성화 (세균, 바이러스 등)

① 외부 항원과 유사한 형태의 자가 항원에 면역계가 반응 (molecular mimicry)

② 외부 항원의 항원성이 매우 강력하여 면역계를 과활성화 (superantigen)

(2) Antigen presentation 과정의 이상

① 면역반응에서 자유롭던 내부 항원에 구조적 변화가 생겨 면역계의 target이 됨

② Antigen-presenting cell의 과활성화

(3) B/T 림프구 활성화 이상, immunoregulation의 이상 등

2) 자가면역에 의한 조직 손상

(1) 자가항체에 의한 손상

① 자가항체가 특정 receptor를 과활성화/억제시킴 (ex. Graves' disease, myasthenia gravis 등)

② 자가항체가 항원에 결합하여 보체를 활성화시켜 세포 사멸을 유발함 (ex. anti-GBM disease 등)

③ 자가항체가 항원과 결합해 immune complex를 생성하며 이것이 조직에 침윤됨 (ex. SLE, RA 등)

(2) T 림프구에 의한 손상

① T 림프구의 direct cytotoxicity (ex. T1DM 등)

② Cytokine 과생성 (ex. RA, multiple sclerosis 등)

3) 침범 장기에 따른 분류

(1) 전신적: SLE, RA, scleroderma, Sjogren's syndrome, vasculitis 등

* 전신적 자가면역질환들을 '결체조직 질환(connective tissue disease)'이라고도 하지만, connective tissue가 아닌 조직을 침범하는 경우도 많다.

(2) 특정 장기

① 신장: Anti-GBM disease 등

② 갑상샘: Graves' disease, Hashimoto thyroiditis

③ 췌장: T1DM

④ 혈액: Pernicious anemia, AIHA, ITP 등

⑤ 신경: Myasthenia gravis, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis 등

⑥ 피부: Pemphigus, vitiligo, autoimmune alopecia 등

2. 자가항체(autoantibody)

자가항체는 자가항원(self-antigen)과 결합한 항체를 의미하며, 자가면역질환의 진단에 많이 활용된다. 이 중 각 질환의 병태생리의 주요 원인이 되는(pathogenic) 자가항체도 있으며, 원인이 된다기보다는 병태생리에 의해 2차적으로 생성된 자가항체도 존재한다. 각 질환마다 특징적인 자가항체를 알고 있다면, 반대로 해당 항체가 양성으로 나타났을 때 그 질환을 의심할 수 있어 진단에 용이하다. 아래는 국시에서 자주 등장하는 자가항체들이다.

1) 항핵항체(antinuclear antibody, ANA)

(1) 주로 선별검사에 자주 쓰임 → 대부분의 자가면역질환에서 양성

(2) 여러 subtype이 존재함

① Anti-dsDNA Ab: SLE

② Anti-Sm Ab: SLE

③ Anti-Ro/La Ab: Sjogren 증후군, SLE, RA

④ Anti-Scl 70 Ab: Diffuse SSc

⑤ Anti-centromere Ab: Limited SSc

⑥ Anti-Jo 1 Ab: Polymyositis/dermatomyositis

2) 류마티스인자(rheumatoid factor, RF)

(1) 많은 류마티스 질환에서 양성, 그러나 antigen specificity가 없으므로 양성이라고 류마티스 질환이라고 할 수는 없음

(2) RA, Sjogren 증후군, GPA 등

3) 항고리시트룰린화펩타이드항체(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-CCP Ab, ACPA)

(1) RA에 대한 특이도가 높음 → 양성일 경우 RA가 있을 가능성이 매우 높음

(2) RA, SLE

4) 항중성구세포질항체(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)

(1) 호중구의 세포질 성분에 붙는 자가항체

(2) 혈관염 진단에 주로 활용

① c-ANCA(anti-proteinase-3): GPA

② p-ANCA(anti-myeloperoxidase): MPA, EGPA

ANA

dsDNA

SLE

Sm

SLE

SS-A/SS-B or Ro/La

Sjogren's 증후군, SLE, RA

Scl 70 (topoisomerase)

Scleroderma

Centromere

Scleroderma(limited)

Jo-1

Polymyositis/dermatomyositis

기타

RF

RA, Sjogren's 증후군, GPA

CCP

RA, SLE

c-ANCA (proteinase-3)

GPA

p-ANCA (myeloperoxidase)

MPA, EGPA

3. 기타 검사실 소견

류마티스 질환은 자가면역/염증성 질환이므로, 자가항체 외에도 염증 정도를 나타내는 일반적 검사 소견도 질병의 활동성을 파악하는 데에 도움이 된다. 문제에서 검사실 소견으로 흔히 주어지는 수치들은 다음과 같다.

1) ESR(erythrocyte sedimentation rate): 높으면 염증 존재 (최근 1~2달)

2) CRP(C-reactive protein): 높으면 염증 존재 (최근 1~2주)

3) C3, C4, CH50 (보체): 염증 심할수록 고갈되어 수치 감소

4) Hemoglobin: 용혈성 빈혈을 동반한 전신면역 질환에서 anemia 보일 수 있음

5) U/A: 질환이 신장을 침범하여 신염이 있을 때 proteinuria, hematuria 등을 보임

6) 관절윤활액: 관절염의 경우 관절천자 소견이 주어지기도 함

4. 면역억제치료

1) 스테로이드(steroid)

• 다양한 inflammatory pathway와 gene transcription을 억제하여 항염증 효과 유발

ex) Prednisone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, dexamethasone 등

* 정확히는 corticosteroid, 그 중에서도 glucocorticoid이지만, 편의상 steroid라고 흔히 부른다.

2) Cyclophosphamide(CYC)

• DNA 자체에 결합하여 DNA 복제 억제 → lymphocyte의 사멸 (alkylating agent)

3) Mycophenolate mofetil(MMF)

• Lymphocyte 내부의 DNA nucleotide 합성 억제(IMP→GMP 변환효소 억제) → lymphocyte 분열 억제

4) Cyclosporine, tacrolimus: Calcineurin inhibitor

• TNF-α, IL-2 등 inflammatory cytokine의 transcription factor를 억제 → cytokine 생성 감소, lymphocyte 분열 억제

5) Methotrexate(MTX)

• DNA nucleotide 생성에 필수적인 folate metabolism 억제 → 림프구 등의 세포 분열 억제

6) Azathioprine(AZP)

• DNA nucleotide(특히 purine) 생성 억제 → 림프구 등의 세포 분열 억제

7) 생물학적 제제(biologic agents)

(1) Anti-CD20 Ab: Rituximab

• B 림프구 표면의 CD20에 결합하는 항체 → B 림프구의 사멸 유도

(2) Anti-cytokine: 각 inflammatory cytokine에 대한 직접적인 억제

① TNF-α: Infliximab, adalimumab, etanercept 등

② IL-1: Anakinra, canakinumab 등

③ IL-6: Tocilizumab, sarilumab 등

④ IL-17: Secukinumab, ixekizumab 등

⑤ IL-12/23: Ustekinumab 등

(3) 정맥내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG)

• 다양한 항염증 기전 (자가항체와 cytokine의 직접적 중화, 면역세포의 불활성화 등)

Harrison 21e, pp.2731-2736

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