역학적 연구 방법

(1) 정의: 질병의 원인과 결과에 직접 개입하지 않고 관찰을 통해서 인과관계를 밝히는 연구

(2) 기술역학연구

① 질병 발생의 양상을 시간적, 공간적, 인적 특성에 따라 기술하는 연구 방법

② 인과 관계를 보일 수는 없음

③ 예시: 사례연구, 사례군 연구, 생태학적 연구, 단면연구

(3) 분석역학연구

① 가설을 설정하고 비교군을 제시하고 질병 발생의 차이를 분석하는 방법

② 인과 관계를 보일 수 있음

③ 예시: 환자 대조군 연구, 코호트 연구, 단면연구

(1) 정의: 질병의 원인을 연구자가 직접 결정하거나 변화시키는 연구

(2) 무작위배정 등을 통해 연구 조건들을 배정/통제해 바이어스를 최소화하는 형태

(3) 예시: 무작위 임상 시험, 지역 사회 시험

(1) 사례연구, 사례군 연구

(2) 생태학적 연구

(3) 단면연구

(4) 환자-대조군연구

(5) 코호트연구

(6) 준실험연구

(7) 실험연구

(1) 장기 추세 변동: ex) 꾸준히 유병률이 감소하고 있는 폐암

(2) 주기변동: ex) 홍역처럼 몇 년을 주기로 집단으로 발병하는 감염질환

(3) 계절 변동: ex) 겨울의 influenza, 가을의 쯔쯔가무시 등

(4) 유행곡선: 감염질환 outbreak 때 짧은 시간 단위로 질병 발병건수 기록

(1) 지역응집성: 응집성의 수준에 따라 산발성, 풍토병, 유행병, 범유행병으로 분류

(2) 지역 간 비교 단위

① 지역 분포 비교: 점지도(spot map)를 이용해 감염원, 감염경로를 확인

ex) 19세기 John Snow가 런던 콜레라의 점지도를 이용해 수도시설을 원인으로 지목함

② 지역 간 비교: 도시-농촌, 시군구별, 시도별 비교에 사용

③ 국가 간 비교

(1) 연령: 질병 발생과 사망에 가장 영향력이 큰 변수

(2) 성별: 대다수의 질병에서 대체적으로 남자가 여자보다 사망률이 높음

(3) 결혼 상태: 기혼자의 사망률이 낮음

(4) 직업, 사회경제적 수준, 가족 관계, 유전적 감수성, 인종, 종교 등

* ex) 젊고 건강했던 남성이 Pneumocystis 폐렴(PCP)에 걸린 현상을 보고

(1) 한계: 인과성 확립과 발생수준 측정은 불가능

(2) 의의: 새로운 연구의 촉매제로서의 기능

* ex) 젊고 건강했던 남성 5명이 PCP에 걸림 → 5명 모두 동성애자라는 공통점 발견 → 동성애 관련 행태가 면역저하를 유발한다고 추론 (AIDS의 첫 보고)

(1) 한계: 대조군이 없어 인과성을 밝힐 수는 없음

(2) 의의: 기존에 밝혀지지 않았던 새로운 인과성에 대한 가설 제시가 가능해짐

* ex) 각국의 미세먼지 농도와 결핵 유병률에 관한 자료를 얻어 둘 사이의 연관성을 분석

(1) 자료 수집과 분석의 간편성, 신속성, 경제성

(2) 환경오염과 같이 개인 수준의 노출 측정이 어려운 변수 연구에 적합

(1) 생태학적 오류(ecological fallacy)

① 분석 단위가 개인이 아닌 집단이므로 집단에서 발견된 연관성과 실제 개인 단위에서의 연관성이 다를 수 있음

② 따라서 집단 수준의 연관성이 있어도 개인 수준에 그대로 적용할 수는 없음

* ex) 미세먼지 농도가 높은 나라일수록 결핵의 유병률이 높음 → 하지만 개인이 미세먼지에 노출될수록 결핵 발병 가능성이 높아진다고 말할 수 없음

(2) 자료의 불완전성, 원인적 요인과 질병 발생간의 불투명한 선후관계

* ex) 의대생의 현재 성적과 현재 우울증 척도 점수를 동시에 설문한 후 연관성을 분석

(1) 유병률 조사에 유리함

* ex) 위 조사는 의대생의 현재 우울증 시점유병률만을 조사하는 데는 적합한 연구설계

(2) 연구 설계가 간단하며, 기간이 짧고 경제적임

(3) 응답률이 높음: 한 번만 응답하면 되기 때문

(1) 시간적 선후관계 정보가 없어 인과관계 규명이 매우 어려움

* ex) 만약 의대생의 우울증 척도 점수가 높을수록 성적이 낮다면, 의대생이 우울해서 성적이 낮은 것인지 성적이 낮아 우울한 것인지 명확하지 않음

(2) 선택적 생존 바이어스 가능: 현재 살아남은 사람만 연구에 포함되기 때문

* ex) 극심한 우울로 인한 휴학, 자퇴, 제적은 조사에 반영되지 못함

(3) 희귀한 질환이나 이환 기간이 짧은 질병은 적합하지 않음

* ex) 우울 대신 현재 환청 여부를 묻는다면 유병률이 0일 가능성이 매우 높음

* ex) 흡연과 SLE 발생 사이의 연관성을 분석하기 위해 현재 SLE로 치료중인 환자와 일반인 대조군을 추출하고, 각 집단에게 흡연력에 대해 설문해 비교함

* 환자-대조군 연구의 장단점은 아래 코호트 연구의 장단점과 대응되는 부분이 많다.

(1) 작은 표본으로도 연구 가능 → 적은 비용

(2) 단기간에 연구 수행 가능

(3) 희귀질환, 잠복기가 긴 질환에 대한 연구에 적합

(4) 한 번에 여러 위험요인에 대해 설문해 효율적인 분석 가능, 적은 윤리적 위험 등

(1) 시간적 선후 관계가 불분명함 → 인과성 낮음 & 비교위험도 계산 불가능

* ex) 환자에 따라 흡연과 SLE 중 무엇이 더 먼저 발생했는지 불분명한 경우가 많음

(2) 드물게 노출되는 위험요인에 대한 연구에 부적합

(3) 선택 바이어스: 적절한 대조군을 선택하기 어려움

(4) 정보 바이어스(특히 기억 바이어스): 과거 노출력에 대한 정보가 기억에 의존할 때

* ex) ‘흡연’에 대한 정보는 환자의 기억에 의존해야 할 때가 대다수인데, SLE 환자는 일반인보다 스스로의 옛 생활습관을 더 잘 기억할 가능성이 높음

(5) 통제가 필요한 변수에 대한 정보를 얻지 못할 수 있음

(1) 환자군과 여러 특성이 유사하면 이상적임 (연령, 성별, 인종, 사회경제적수준 등)

(2) 환자군, 대조군 모두 동일한 방법으로 과거 노출력에 대한 정보를 얻어야 함

(3) 교란변수의 최소화: 짝짓기(matching)

① 예상되는 몇 가지 교란변수를 설정: 보통 2~3개

* 너무 많은 교란변수를 통제하려고 하면 효과적인 짝짓기가 불가능해진다.

② 환자군 개개인마다 해당 교란변수가 완전히 같은 사람을 대조군에서 추출

* 환자군의 한 사람마다 대조군에서 한 사람을 1:1 대응(개별 짝짓기)시키지 않고, 환자군과 대조군 전체에서 교란변수의 분포라 동일하도록 하는 방식(빈도 짝짓기)도 존재한다.

(1) 환자-대조군 연구는 다음 이유로 비교위험도를 계산할 수 없음

① 시간적 선후관계가 명확하지 않음

② 환자군과 대조군의 비를 연구자가 설정함

(2) 따라서 비교위험도에 대한 대체치로 OR을 계산

• 유병률이 낮을수록 OR과 비교위험도는 같아짐

(3) 짝짓기를 시행했을 경우 OR 계산

* 표를 읽는 법이 헷갈릴 수도 있는데, 위 표의 a, b, c, d는 짝지어진 (환자군, 대조군)의 개수다. 예를 들어 a = 20이면 짝지어진 여러 (환자군, 대조군) 쌍 중 환자군과 대조군 모두 요인 노출이 있었던 쌍이 20쌍이라는 뜻이다.

* 하지만 성별이나 나이처럼 단순한 변수에 대해 짝짓기가 이루어진 경우 일반적인 방법대로 ad/bc로 계산할 수도 있다.

* ex) 부모의 흡연 여부와 소아 천식의 발생 사이의 연관성을 분석하기 위해 흡연자 부모에게 태어난 아기와 비흡연자 부모에게 태어난 아기를 최대 18년간 추적관찰해 비교함

* 전향적 코호트 연구의 가장 큰 단점인 ‘높은 비용과 시간’을 회피하기 위해 데이터의 완전성과 연구의 유연성을 일부 희생한 것이 후향적 코호트라고 생각하면 된다.

(1) 시간적 선후 관계가 비교적 분명함 → 인과성 높음 & 비교위험도 계산 가능

(2) 노출과 수많은 질병간의 연관성을 볼 수 있음

(3) 위험요인에 노출된 시기부터 질병이 발생하기까지 전 과정 관찰 가능

(4) 위험요인 노출 수준을 여러 번 측정 가능

(1) 높은 비용과 시간 (후향적 코호트 연구는 이를 회피함)

(2) 추적관찰 탈락에 의한 바이어스

(3) 시간에 따라 노출 상태나 진단검사법, 진단기준 등이 변화할 수 있음

(4) 희귀질환에 대해 연구하기 어려움

(1) 발생률(incidence): 코호트 연구에서만 계산 가능

(2) 비교위험도(상대위험도, relative risk, RR): 두 발생률의 비

① RR > 1: 노출되면 노출되지 않을 때에 비해 RR배만큼 발생률이 높아짐

* 이를 risk factor라고 부른다.

② RR < 1: 노출되면 노출되지 않을 때에 비해 RR배만큼 발생률이 낮아짐

* 이를 protective factor라고 부른다.

③ 통계적 유의미성: RR이 1보다 크건 작건간에 신뢰구간이 1을 포함하지 않아야 통계적으로 유의미한 RR임

ex1) RR = 1.38, 95% 신뢰구간 [0.95, 1.81]이면 신뢰구간 안에 1이 포함되므로 통계적으로 유의미하지 않음

ex2) RR = 1.38, 95% 신뢰구간 [1.04, 1.72]이면 신뢰구간 밖에 1이 있으므로 통계적으로 유의미함

(3) 기여위험도(기여위험분율, attributable risk, AR)

① 노출군의 질병의 발생률에 특정 위험요인이 몇%나 기여했는지 측정

② 해당 위험요인을 제거하면 노출군에서 기여위험도의 %만큼 예방됨

(4) 지역사회 기여위험도(인구집단 기여위험분율)

* P = 위험요인 노출분율

① 지역사회 전체의 질병의 발생률에 특정 위험요인이 몇%나 기여했는지 측정

② 해당 위험요인을 제거하면 지역사회에서 지역사회 기여위험도의 %만큼 예방됨

③ 유병률이 증가하면 지역사회 기여위험도도 같이 증가함

* 문제에서 ‘노출군’의 질병 발생에 대해서 묻는지, ‘지역사회 전체’의 질병 발생에 대해서 묻는지 확실히 파악해야 한다. 전자는 기여위험도, 후자는 지역사회 기여위험도를 계산하면 된다.

(1) 필요성: 이미 만들어진 코호트 내에서 희귀질환을 연구할 때

(2) 코호트 내 환자-대조군 연구(nested case-control study)

① 코호트 내에서 환자가 발생할 때마다 즉시 대조군도 하나 추출함

② 이 때 대조군은 환자의 특성에 맞게 짝짓기되어 추출될 수 있음

③ 환자들과 대조군 구성원들은 각자 추출될 당시의 정보를 바탕으로 각각 환자군, 대조군을 이룸

④ 환자군과 대조군이 만들어지면 환자-대조군 연구 수행

(3) 환자-코호트 연구(case-cohort study)

① 미리 처음부터 대조군 기능을 할 서브코호트(subcohort)를 추출하고 시작

② 이후 코호트 내에서 환자가 발생하고, 당시의 정보를 바탕으로 환자군 형성

③ 서브코호트를 대조군 삼아 환자-대조군 연구 수행

(4) 공통적 장점

① 회상 바이어스 극복: 이미 코호트 내에서 확보된 정보와 검사결과가 존재

② 시간적 선후관계 명확: 이전에 코호트에서 확보한 시료를 현재와 대조 가능

③ 연구의 높은 효율성

(1) 환자 스스로를 대조군으로 이용하는 연구

(2) 환자군: 사건이 발생하기 직전

(3) 대조군: 사건이 발생하지 않았던 시기

(4) 조건

① 노출부터 질병발생까지의 기간이 짧아야 함

② 위험 요인 노출의 효과가 일시적이고 금방 사라져야 함

(1) 단면 연구와 코호트 연구의 혼합

(2) 단면연구를 했던 대상(패널)을 추적 관찰하면서 변화 추이를 관찰

(1) 장점: 근거 수준이 가장 높은 연구방법

(2) 단점: 윤리적, 시간적, 비용적 문제

(1) 평행설계(parallel design)

① 연구대상자 모두에게 screening 기간동안 위약투여 → 기존 약물 체내 소실

② 대상자를 두 개 이상의 군으로 무작위배정

③ 각 군은 한 가지 치료법만 적용받음

(2) 교차설계(crossover design)

① 대상자를 두 개 이상의 군으로 무작위배정

② 한 군은 치료법 A, 다른 군은 치료법 B를 일정 기간 적용

③ 이후 치료법 A를 받았던 군에게는 치료법 B를, 다른 군은 반대로 동일한 기간 적용

④ 고려사항

• 잔류효과(carry-over effect): 치료법을 바꿀 때 새 치료법이 이전 치료법과 상호작용하는 현상

• 휴약기간(washout period): 잔류효과를 막기 위해 아무것도 투여하지 않는 기간

• 교차설계가 부적절한 질병: 환자 상태가 비가역적으로 악화되거나, 주기적으로 호전과 악화를 반복하는 질병

(1) 표준치료가 존재할 경우: 새로운 치료제 군을 표준치료제 군과 비교

* 표준치료제가 존재함에도 치료하지 않거나 위약을 쓰것은 비윤리적이다.

(2) 표준치료가 없을 경우: 새로운 치료제 군을 위약군, 무치료군과 비교

① 위약(placebo)군: 치료효과가 통증개선, 인지기능 개선 등 주관적일 때

② 무치료군: 위약을 비윤리적 이유 등으로 쓸 수 없을 때 (침습적 시술 등)

(1) 지나치게 적을 경우: 통계적 검정력이 낮아져 가설에 대한 타당한 검증이 불가

(2) 지나치게 많을 경우

• 비용이 과대해짐

• 필요 이상의 피험자를 부작용의 위험에 노출시키는 것은 비윤리적

(1) 대상자 중 누가 치료군, 누가 비교군에 들어가는지를 무작위로 결정하는 것

(2) 두 군 사이의 비교성을 극대화할 수 있음

(3) 윤리적으로 가장 타당하며, 통계적 분석의 기본 조건을 만족시킴

(1) 특정한 대상자가 치료군인지 비교군인지 알지 못하게 하는 것

(2) 양측눈가림법(double blinding): 피험자, 의사 모두 모르기 때문에 위약효과나 의사의 비의도적 조작(unintentional intervention)을 예방

(1) 윤리 준수: 충분한 설명을 들은 후의 자발적 동의(informed consent) 등

(2) 연구대상 선정

① 일반화가 가능하도록 대표성이 있어야 함

② 치료에 대한 순응도가 높고 추적조사의 가능성이 높아야 함

(3) 치료효과에 대한 객관적 확인이 가능해야 함

(4) 치료결과의 판정을 언제, 어떤 기준으로 할 것인지 신중히 결정해야 함

(5) 치료효과를 중간결과로 평가할 경우 그 기준을 신중이 결정해야 함

(6) 연구자료의 수집과 데이터베이스 구축을 어떻게 완전하게 수행할지 결정해야 함

(7) 연구자료의 통계적 분석을 어떤 방법으로 할지 사전에 결정해야 함

(8) 환자당 연구비를 최소화해야 함