약력학
이론과 하이라이트 히스토리를 확인 할 수 있어요.
약물의 농도와 약리작용의 효과의 관계를 다루는 학문으로, 약리학적 상호작용, 그중에서도 길항제에 관한 내용이 주로 출제된다. 각 길항제의 작용 결과 용량-반응 곡선이 어떻게 바뀔지 예측할 수 있어야 하며, 치료지수에 관한 내용도 자주 출제된다.
1. 약리작용
1) 흥분, 억제, 자극
(1) 흥분: 특정 조직, 장기의 고유기능 항진
(2) 억제: 특정 조직, 장기의 고유기능 저하
(3) 자극: 모든 조직, 장기에 공통인 성분이나 성상의 변화
2) 국소작용과 전신작용
3) 선택작용과 일반작용
4) 직접작용과 간접작용
5) 치료작용, 부작용, 독작용
(1) 치료작용: 치료에 필요한 고유 작용
(2) 부작용: 원하지 않은 작용 (약물이상반응(ADR): 부정적 부작용)
(3) 독작용: 부작용의 범위를 넘어 인체에 독성을 미치는 작용
2. 약리작용의 영향요인
1) 키와 몸무게
(1) 수용성 약물: 지방이 많고 물이 적은 사람일수록 효과↑: 비만 > 근육질, 여 > 남
(2) 지용성 약물: 지방이 많고 물이 적은 사람일수록 효과↓: 비만 < 근육질, 여 < 남
(3) 몸무게보다 체표면적이 더 정확한 투약 용량 지표
2) 나이: 어린이, 노인에서 중요
(1) 어린이: 약물대사 미성숙, 배설기능 미성숙: 더 적은 용량 처방
(2) 노인: 약물 흡수, 대사, 배설 기능 저하: 더 적은 용량 처방
3) 임신: 태반, 모유 수유 통한 아이로의 전달 고려 ex. thalidomide
4) 투여 시기 및 투여 경로: 비경구투여 시 경구투여 시보다 적은 용량 사용
5) 속임약 효과
(1) placebo: 고유 약리작용과 관계없이 약물을 투여한다는 사실 자체가 주는 비특이적 심리 효과 (심인성 약물에서 크게 나타남)
6) 유전적 요소: 특이체질 ex. Cytochrome P450 polymorphism; 개인별 약물 대사 능력 차이
7) 내성
(1) 교차내성: 작용, 구조가 비슷한 약물에 의한 내성 ex. ehter-ethanol, morphine-mephedrine, ethanol-barbiturate
(2) 반응급감현상(tachyphylaxis): 빠르고 반복적인 약물 투여로 인한 약물 감수성 감소 ex. ephedrine, tyramine
(3) 종족성 내성: 토끼의 atropine 내성
(4) 선천성 내성: 선천적 alcohol dehydrogenase 활성 차이
(5) 후천성 내성(대부분): 약력학적(세포성) 내성, 약동학적(약물 분해성) 내성
① 약력학적 내성(대부분): 세포가 약물에 적응해 약물 수용체 감수성 감소(수용체 개수, 결합력 감소)
② 약동학적 내성: 약물대사 효소 합성 증가
8) 약물의존성: 약물 중단 시 약물을 갈망하게 되는 현상
(1) 육체적 의존성: 정상 기능 유지 위해 약물 필요, 중단 시 금단증상(약물의 효과와 반대되는 효과 발생); 약물의 반감기가 짧을수록 금단증상이 빠르게 나타남
(2) 정신적 의존성: 정신적으로만 갈망, ex. 마리화나
9) 약물 상호작용
(1) 약동학적 상호작용: 주로 수송, 대사에서 발생
• 수송 억제: MDR1이 약을 밖으로 배출해 세포 내로의 항암제의 수송 억제
• 대사 억제: CYP3A4 대사효소를 억제하는 자몽주스로 인해 cimetidine 농도 증가
(2) 약력학적 상호작용
10) 약력학적 상호작용
(1) 효과↑
① 상합작용(Additive): 2+3 = 5, 대부분의 약물
ex. aspirin + codeine, reserpine + thiazide
② 상협작용(Synergism): 2+3 > 5
ex. epinephrine + cocaine, CCl4 + ethanol
③ 상승작용(Potentiation): 2+0 = 10, 두 약물 병용 시 하나의 약물의 효과는 발현되지 않은 채 다른 약물의 효과를 증가시키는 것
ex. fentanyl + droperidol: fentanyl의 진통 효과↑, CCl4 + isopropanol: CCl4의 간독성↑
(2) 효과↓
① 화학적 길항작용: 화학적 성질에 의한 길항 효과
ex. acid + alkali
② 생화학적 길항작용: 다른 약물의 대사 과정을 변화시키는 경우
ex. phenobarbital: 다른 약물의 대사 촉진
③ 생리학적 길항작용: 생리학적으로 서로 다른 작용을 일으켜 상대 약물의 효과 상쇄
ex. epinephrine(혈압↑) + acetylcholine(혈압↓)
④ 약리학적 길항작용: 같은 수용체에 경쟁적으로 작용해 서로의 작용 약화
ex. acetylcholine(agonist) + atropine(antagonist): 둘 다 ACh receptor에 작용
3. 수용체와 리간드
1) 수용체
(1) 세포막 수용체: 이온통로 수용체, GPCR, 효소 수용체
(2) 세포내 수용체: 핵 수용체
• 반응 속도: 이온통로 수용체 > GPCR > 효소 수용체 > 핵결합 수용체
2) 잉여수용체(Spare receptor): 최고 효능 시에도 결합하지 않고 남아 있는 수용체
• 잉여수용체가 있는 경우 모든 수용체에 약물이 결합하지 않아도 약물의 최고 효능 보임
| • EC50: 50%의 개체에서 효과가 나타나는 약물 농도 • Kd: 전체 수용체의 50%에 약물이 결합했을 때의 약물 농도 ① 잉여수용체가 없는 경우: Kd = EC50 ② 잉여수용체가 있는 경우: Kd > EC50 • 잉여수용체 비율이 높을수록 drug effect 그래프가 왼쪽으로 이동 • Ki(저해상수): 낮을수록 수용체와 약물 간의 결합↑ |
3) 수용체 조절
① Desensitization: 효현제에 반복 노출된 경우; phosphorylation, destruction, internalization
② Sensitization: 길항제에 반복 노출된 경우; synthesis
4) 리간드
| ① 효현제(agonist): 수용체와 결합해 수용체 고유 작용을 일으킴 • 완전 효현제(full agonist) • 부분 효현제(partial agonist): 최고 효능이 완전 효현제에 비해 낮음, 완전 효현제와 병용 시 완전 효현제의 경쟁적 길항제 역할을 하기도 함 ② 역 효현제(inverse agonist): 효현제와 수용체의 결합 방해 + 수용체에 결합해 효현제와 반대되는 작용 일으킴 ③ 효현-길항제(agonist-antagonist): 하나의 수용체에 여러 아형이 존재할 때, 일부 수용체에서는 효현제로, 일부 수용체에서는 길항제로 작용 |
④ 길항제(antagonist): 효현제와 수용체의 결합 방해 • 경쟁적 길항제(competitive antagonist): KD↑(효력↓), Emax 일정(효능 일정)
• 비경쟁적 길항제(non-competitive antagonist): KD일정(효력 일정), Emax↓(효능↓) |
⑤ Allosteric agonist, antagonist : 결합 부위, 용량에 따라 효현, 길항 모두 가능 |
5) 용량-반응 관계
(1) 실무형 용량-반응: 반응을 all-or-none의 이분법적으로 분류 → 도수분포표로 표현
① ED50: 50%의 개체에서 효과가 나타나는 용량 ② LD50: 50%의 개체가 사망에 이르는 용량 ③ TD50: 50%의 개체에서 독성이 나타나는 용량 ④ 치료지수(Therapeutic index, TI) = LD50/ED50: 클수록 안전 ⑤ Margin of safety(MOS) = LD1/ED99: TI보다 보수적으로 정의된 수치 |
(2) 단계형 용량-반응: 반응의 수치화 가능 → 연속함수로 표현
• 용량의 척도에 따라 포물선, S자 형태의 그래프 그려짐
① 효력(Potency): 특정 용량에서의 약물의 효과; 일정한 효과를 나타내는데 필요한 용량 ② 효능(Efficacy): 약물이 보일 수 있는 최대효과 ③ EC50: 최고 효능의 50%를 보이는 약물의 용량; 효력과 반비례 ④ KD: 약물의 해리상수, 약물의 친화성에 반비례 | |
A. Potency: X > Y B. Efficacy: X > Y |
• Sigmoid Emax model
| ① 낮은 농도: 약물 농도 ∝ 약리 효과 ② 중간 농도: log(약물 농도) ∝ 약리 효과 ③ 높은 농도: 수용체가 포화되어 더 이상 약리 효과 증가하지 않음 |
① Emax: efficacy ② EC50: potency ③ Hill’s coefficient(γ): 농도변화에 따른 효과 변화 정도(그래프의 기울기) • γ가 클수록 활용이 까다로운 약물임 |
Reference
• Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 14th ed, pp.1-54
• Katzung&Trevor's pharmacology Examination&Board Review 10th ed, pp.1-22
• Color Atlas of Pharmacology 5th ed, pp.70-101