기종평 약리학

Eiconsanoid 생성 및 작용 조절 약물 (NSAID)

Eicosanoid 생성 및 작용 조절 약물 (NSAID)

이론과 하이라이트 히스토리를 확인 할 수 있어요.

NSAIDs의 작용기전과 종류별 NSAIDs의 작용을 구분하는 문제가 주로 출제된다. 또한 약물들의 부작용과 그 기전에 대해서도 자주 출제되므로 기전과 부작용 위주로 공부하는 것이 좋겠다.

1. Eicosanoid

1) 지질 산화 과정 중 형성되는 신호 전달 물질

2) 예시: Prostaglandin(PG), Leukotriene, Thromboxane(TX)

3) 역할

(1) PGF2α, TXA2: 주로 수축, 응집 작용

(2) PGE2, PGI2(=prostacyclin): 주로 이완, 확장 작용

(3) 장기별 작용

평활근

Vascular

vasoconstrictors

PGF2α TXA2

vasodilators

PGE2 PGI2

GI tract

longitudinal m.

수축: PGF2α, PGE2

circular m.

수축: PGF2α, PGI2 / 이완: PGE2

Bronchial

contraction

PGF2α TXA2

relaxation

PGE2 PGI2 PGE1 PGD2

혈소판과 혈액세포

혈소판 응집

aggregator

TXA2

inhibition

PGE2 PGI2

PGEs

콩팥 erythropoietin release를 자극해 적혈구 생성 촉진

5-HPETE

히스타민 분비 자극 (염증 유도)

PGI2 & PGD

히스타민 분비 억제

신장

GFR 증가 (=vasodilator effect)

PGE2 PGI2

→ diuresis (natriuresis & kaliuresis)

눈

방수 유출 촉진

PGF, PGF

위장관

PGE2, PGI2 가 위장관 보호 역할

① 위: acid와 pepsinogen 분비 억제

② 위, 소장: mucus, water, electrolyte 분비 촉진

③ GI tract 움직임 촉진

PGF2α

PGE2

임산부가 아닌 여성

자궁 수축

자궁 이완

임산부

자궁 수축

자궁 수축

분만유도제로의 이용

효능↓, 부작용↑

효능↑, 부작용↓

4) 합성

(1) 과정

① phospholipid → Arachidonic acid (AA) (PLA2: Phospholipase A2)

②-⒈ AA → Prostaglandin(PG), Thromboxane(TX), Prostacyclin (COX: Cyclooxygenase)

②-⒉ AA → Leukotriene(LT) (LOX: Lipoxygenase)

• AA, PG, TX, LT 모두 염증 인자에 해당

(2) 관련 약물

① Corticosteroid: PLA2 억제; AA 합성부터 억제

② NSAID: COX 억제: PG 등 합성 억제

5) COX

(1) 종류

COX-1

COX-2

기능

항상성 유지 관련 PG 합성

염증, 통증, 발열 매개 PG 합성

유전자 발현

항상 발현

(Constitutive)

세포 손상, 염증, 통증, 발열과 같은 특정 상황에서 발현

(Inducible)

역할

위 점막, 혈소판, 신장, 혈관 내피에서 중요

Cytokine에 의해
염증 발생 장소에서 발현

(2) 염증 억제 약물

① COX-2 억제: 약리작용

② COX-1 억제: 부작용 → 대표적 부작용: 위산 분비 촉진

2. NSAIDs

1) 정의: 비스테로이드성 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)

2) 기전: COX 억제를 통한 PG 합성 억제

3) 효능: 항염, 진통, 해열

(1) 항염

• 염증 해소에 우선적으로 사용

• 그러나 세 작용 중 항염 작용의 효과가 가장 떨어짐

(2) 진통

• 가벼운, 중간 정도의 통증

• 외피 관련 통증 완화에 효과적

(3) 해열

• 온도 조절 중추(시상하부)에 작용해 PG 생성 억제

4) 종류

① Nonselective COX inhibitor: Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin

② Selective COX-2 inhibitor: Celecoxib, Rofecoxib

• Selective COX-2 inhibitor여도 여전히 COX-1도 일부 억제함

5) 부작용

(1) Nonselective COX inhibitor: 위궤양 (위산 분비 촉진)

• 기전: COX-1 억제 → PGE1, PGE2↓ (기존에 소화기계 항상성 유지에 관여, 위산 분비 억제 기능)

• 대처: 대용량 NSAIDs 복용 시 Misoprostol(PGE1 analogue)이나 다른 위산 분비 억제제 복용 (Misoprostol CIx: 임산부; 자궁 수축 유도)

(2) Selective COX-2 inhibitor: 심혈관질환

3. Aspirin

1) 구조: Acetylsalicylic acid

2) 기전: COX에 아세틸기를 공유결합시켜 COX 비가역 억제 (COX-1 > COX-2)

3) 약동학: 약산이므로 낮은 pH에서 흡수↑, 높은 pH에서 배설↑

• 아스피린 중독 시 pH를 증가시켜 배설 유도

4) 기능

(1) NSAID 기능: 항염, 진통, 해열

(2) 항혈전 기능: Low dose Aspirin (receptor sensitivity 차이 이용)

① TXA2 억제 → 혈소판 응집 억제

② PGI2 까지 억제까진 않음 → 혈관 수축은 유발되지 않음

• 정량 복용 시 PGI2도 억제되어 혈관 수축 일어남

5) 부작용

(1) 혈액 응고 저해

• 기전: 비가역적 COX 억제 → TXA2↓ → 혈소판 응집, 부착↓

• 임상적 의의: 수술 전 복용 중단, 임산부에서는 투약 권고되지 않음

(2) 위궤양

• 기전: 비가역적 COX 억제 → PGE2↓ → 위산 분비 촉진

• 임상적 의의: 위궤양 환자에서 금기

• 위산 분비 촉진으로 인해 pH가 낮아져 아스피린 흡수가 증가하며 악순환 형성 가능

(3) Reye’s syndrome

• 아이들이 바이러스 감염된 후 아스피린 투여 시 간부전, 뇌염의 증상을 보이는 경우

• 임상적 의의: 어린이에서는 아스피린 대신 Ibuprofen, 진통을 위해선 Acetaminophen 사용

4. Other NSAIDs

1) Acetaminophen

(1) 작용: 해열, 진통 / 항염 X

(2) 장점: 위산 분비 촉진 X, 혈소판 기능에도 큰 영향 X

(3) 활용: 아스피린 금기증에서 진통, 해열 목적

(4) 부작용: 간독성

• Acetaminophen의 대사 경로: 주로 간에서 진행

① UDP-glucuronosyl-transferase에 의해 Glucuronide 붙여 renal excretion (40~60%)

② Phenolsulfotransferase에 의해 SO4 붙여 renal excretion (20~46%)

③ Cytochrome P450에 의해 NAPQI(독성 대사물)로 변형된 후 다시 간에서 glutathione 붙여 renal excretion (5~15%)

④ Direct renal excretion (<5%)

• 간독성 기전: Glucuronide, Glutathione 감소/ CYP450 증가하는 경우 → NAPQI↑ → 간독성

• 치료: N-acetylcysteine (NAC)

2) Indomethacin

(1) 작용: 항염 / 해열, 진통 X

(2) 활용: 통풍, 미숙아에서 patent ductus arteriosus closure

Reference

• Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 14th ed, pp.57-59, 673-684

• Katzung&Trevor's pharmacology Examination&Board Review 10th ed, pp.171-177

• Color Atlas of Pharmacology 5th ed, pp.199-203