기종평 약리학

항암제 및 면역 조절제

항암제

이론과 하이라이트 히스토리를 확인 할 수 있어요.

항암제의 표적과 내성이 생기는 기전을 물어보는 문제들이 주로 출제된다. 항암제 전반의 부작용과 대처 방안, 항암제의 구분법에 대해서도 살펴보고 넘어가는 것이 좋겠다.

1. 항암제

1) 세포사멸 항암제(Cytotoxic drug): 암세포 사멸, 종양 크기 줄임

(1) 화학 항암제

• 기전: 암세포의 빠른 증식(유전자 합성, 세포분열) 억제

• 단점: 비특이적

2) 세포 성장 억제 항암제(Cytostatic drug): 암의 진행 억제

(1) 표적항암제

• 기전: 종양 특이적 표적에 선택적으로 작용

• 단점: 표적 유전자의 변형 등으로 인한 내성

(2) 면역항암제

• 기전: 암세포의 면역 세포 공격을 막거나, 면역 세포의 작용을 도움

• 단점: 과도한 면역으로 인한 자가면역질환

3) 평가 기준

	세포사멸 항암제	세포 성장 억제 항암제
작용기전	세포사멸	종양의 진행 정지
효능검색	반응율	진행율
용량 결정	최대 내약 용량	최대 표적 억제 용량
약제 효과	종양 축소, 완치율	생존 기간, 무진행 기간, 증상 완화, 삶의 질

2. 세포독성항암제

1) 세포주기

① G₁기: DNA 합성에 필요한 효소, RNA 합성

② S기: DNA 복제

③ G₂기: 세포분열을 준비하며 분열에 필요한 물질 합성

④ M기: 세포분열 진행, 이후 다시 G₁기나 G₀기(휴지기)로 진행

2) 세포주기 특이적 세포독성항암제

(1) 항대사 항암약물 (S기): methotrexate, hydroxyurea, nucleoside analogues(ara-C, fludarabine, gemcitabine, 6-mercaptopurine), 5-fluorouracil(5-FU), capecitabine, cladribine, cytarabine, nitrosourea, nelarabine, 6-thioguanine, pralatrexate, pemetrexed

• methorexate: dihydrofolate reductase 억제

• hydroxyurea: ribonucleotide reductase 억제

• nucleoside analogues(mimetics): DNA 합성 방해

• 5-fluorouracil: thymidylate 합성 억제, T대신 들어가는 nucleosie 유사체로도 작용

(2) 항생제 항암약물 (G₂/M기): bleomycin

(3) Topoisomerase inhibitor (S/G₂기): DNA ligation 억제

• Topoisomerase I inhibitor(Camptothecin): irinotecan, topotecan

• Topoisomerase II inhibitor: etoposide, temiposide, anthracycline(adriamycin)

(4) Tubulin 결합 약물 (M기)

• Vinca alkaloid류; tubulin polymerization 억제: vincristine, vinblastine, vinorelvine

• Taxane류; tubulin depolymerization 억제: carbazitaxel, docetaxel, paclitaxel

3) 세포주기 비특이적 세포독성항암제

(1) 알킬화 항암약물: mitomycin-C, busulfan, carmustine, cyclophosphamide, mechlorethamine, melphalan

• DNA의 친핵성 그룹과 공유결합 형성해 DNA 합성 억제(DNA unwinding), 구조 이상 유도

(2) 항생항암약물: dactinomycin, mitomycin

(3) Anthracycline: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin

• anthracycline의 경우 topoisomerase II을 억제하기는 하나, 세포주기 전반에 작용할 수 있어 세포주기 비특이적 세포독성항암제로 분류하는 편

(4) 백금 유사 항암약물: carboplatin, cisplatin, oxaliplatin

• nucleotide(주로 G)와 결합해 DNA 구조에 끼어 들어가 DNA 합성 억제, DNA 구조 이상 유도

4) 한계

(1) 저항성, 내성, 부작용

(2) 항암효과의 개인차↑, 사전 치료 경과 예측 어려움

(3) 종양의 개별특성 반영 X

2. 표적항암제

1) 사용: Driver oncogene이나 다른 표적 대상이 있는 경우

2) 방법: 항체를 통해 표적 수용체 억제, 저분자 물질을 통해 표적 물질과 결합해 억제

	저분자물질	단일클론항체
크기	작음 • 세포 내 침투 가능 • 세포 안팎 모두에서 작용 가능 • 주로 경구투여	큼 • 세포 내부 침투 불가능 • 주로 세포 밖에서 작용 • 주로 주사를 통해 투여
명칭	-nib	-mab
표적 단백질 수	한 개의 약제가 여러 단백질 표적 (동일 domain 갖는 여러 protein)	주로 한 개의 약제가 한 단백질 표적 (항원-항체 반응 : 항원 조금만 달라져도 결합 불가) 예외) Aflibercept
항암제와의 Synergy	일반적으로 X	일반적으로 상승효과
기타 특징	① 기존 항암치료 저항성 가진 암종서 효과 ② 유전자의 돌연변이 특성에 따라 치료 효과 달라짐 ③ 표적치료제에 내성(3차원 구조변화) 생긴 경우 같은 단백질 다른 domain으로 새 표적치료제 개발 가능	① 방사성동위원소, 항암제, 독성물질을 운반하는 약제운반체로 개발 가능 ② 세포표면 공격과 동시에 면역반응(ADCC, CDC) 유발, 세포사멸 촉진 가능 ③ 세포독성 항암제, 방사선치료와 병용 시 상승효과 가능

3) 기전: Genetic streamlining, Oncogenic shock, Synthetic lethality

• Oncogenic addiction: 암세포는 특정 경로를 통한 신호 전달이 강해지고, 해당 경로를 제외한 나머지 경로를 통한 신호 전달은 불활성화됨 (정상 세포는 여러 경로를 통해 고르게 신호 전달)

① Genetic streamlining: 암세포의 addictive pathway 차단

② Oncogenic shock: addictive oncoprotein 타겟해 death pathway 활성화

③ Synthetic lethality: 두 경로가 하나의 기질에 작용할 때, 두 경로 중 암세포에서 활성화되어 있던 경로 차단

4) 종류

① BCR-ABL kinase 억제제: Imatinib, Dastinib, Nilotinib

• BCR-ABL: 만성골수성백혈병의 필라델피아 염색체(t(9;22)(q34.1;q11.2))에서 발견되는 단백질

• Imatinib의 적응증: CML, Gastrointestinal stromal tumor(c-KIT, PDGFR-α target)

• 내성 발생 기전: BCR-ABL 돌연변이, 암세포의 imatinib 취득률 감소

② ALK 억제제: Alectinib, Crizotinib, Certinib

③ PI3K/Akt/mTOR 억제제: Idelalisib, Sirolimus(Rapamycin), Everolimus

• mTOR1 억제제: Sirolimus(Rapamycin), Everolimus, Temsirolimus

④ EGFR 억제제: Erlotinib, Gefitinib, Cetuximab, Panitumumab

• Cetuximab: Ras 돌연변이 없는 wild type 암종에서 사용(표적과 예후 예측 지표가 다름)

• Cetuximab: 부작용(여드름) 심할수록 생존율 높음

• Gefitinib: EGFR 내에서도 어떤 엑손에 변이가 있는지에 따라 효과 달라짐

⑤ HER2/Neu 억제제: Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib, Nerpatinib

• HER2(ErbB2 oncogene) 과발현 유방암: 20~30% 환자, 주로 진행형, 항암제/호르몬 치료에 낮은 반응률, 높은 재발률을 보임

• HER2 과발현 정도, 유전자 증폭 정도를 통해 HER2-표적 치료 예측

⑥ 혈관 신생 억제제: Bevacizumab(VEGF antibody), Aflibercept, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib

• Aflibercept: 단일클론항체이지만, 여러 표적 물질을 가짐(VEGFA, VEGFB, PIGF)

5) 한계: 표적 치료를 통해 암세포의 특정 경로를 억제되어 암세포가 불활성화되었던 대체 경로를 다시 활성화할 경우 항암제에 대한 내성 획득

6) 내성 기전: ① kinase target 변화 ② Downstream effector 활성화 ③ 기존 addictive pathway bypass

3. 면역항암제

1) 사용: Driver oncogene이 없거나 표적 대상이 없는 경우

2) Cancer-Immunity cycle

① Release of cancer cell antigens(neoantigen)

② Cancer antigen presentation

(+): TNFα, IFNα, IL-1, CD40L/CD40, TLR, ATP, HMGB1

(-): IL-10, IL-4, IL-13

③ Priming and activation

(+): CD28/B7.1, CD137/CD137L, OX40/OX40L, CD27/CD70, HVEM, GITR, IL-2, IL-12

(-): PD-L1/PD-1, CTLA4/B7.1, PD-L1/B7.1, prostaglandins

④ Trafficking of T cells to tumors

(+): CX3CL1, CXCL9, CXCL10, CCL5

⑤ Infiltration of T cells into tumors

(+): LFA1/ICAM1

(-): VEGF

⑥ Recognition of cancer cells by T cells

(+): TCR

⑦ Killing of cancer cells

(+): IFN-γ, T cell granule content

(-): PD-L1/PD-1, IDO, TGF-β, LAG-3, PD-L1/B7.1, BTLA, VISTA, Arginase, MICA/MICB,B7-H4, TIM-3/phospholipids

3) 면역 관문(Immune checkpoint)

Antigen presenting cell	T cell		Cancer cell
MHC ↔ T cell receptor (+) B7.2/CD86 ↔ CD28 (+) B7.1/CD80 ↔ CTLA4 (-)		T cell receptor ↔ MHC (+) LAG-3 ↔ MHC (-) B7-1/CD80 ↔ PD-L1(-) PD-1/CD279 ↔ PD-L2(-)
① Priming phase(Lymph node)		② Effector phase(Tumor site)

4) T세포 조절

(1) Activating receptors: CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM

(2) Inhibitory receptors: CTLA-4, PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3

5) 암의 면역 회피: T cell checkpoint dysregulation

① T cell에서 PD-1, CTLA-4↑: PD-1 발현을 증가시켜 T세포 억제, CTLA-4 발현을 증가시켜 T세포의 항원 인식 억제

② 암세포에서 PD-L1↑: T세포 억제

6) 종류

① CTLA-4 억제제(ilu): Ipilimumab

② PD-1 억제제(olu): Nivolumab, Pembrolizumab

③ PD-L1 억제제(alu): Durvalumab, Avelumab, Atezolizumab

7) 효과

① 유전자 변이 여부, 암종에 크게 관계없이 치료 가능

② 기억 T세포 통해 약 중단 이후에도 암세포에 대한 면역 유지

③ 치료 효과 오래 지속

④ 환자 나이와 상관 X

⑤ 효과가 빠르게 나타남

4. 항암제 내성

1) 선천 내성: p53 유전자 소실, mismatch repair gene 결손 등

2) 획득 내성

(1) 다약제내성: MDR(multidrug-resistance)1, MRP(multidrug resistance protein)

• MDR1 유전자: 약물수송 단백질인 P-glyoprotein의 유전정보

• MDR1 발현↑ → 항암제 유출↑ → 항암제의 세포 내 축적↓

• 세포외배출수송체 억제하는 verapamil이나, 다약제병용요법 통해 극복

• MRP: 세포 외 배출 수송체

5. 항암제 부작용

1) 세포독성항암제

(1) 급성 부작용

① Infusion reaction: 알레르기반응, 아나필락시스까지 가능

② Extravasation: 약물 주입 부위 주변 조직 괴사

③ Emesis(Nausea, Vomiting): CINV(chemotherapy induced nausea/vomiting)

• 치료: lorazepam, cannabinoids, olanzapine, gabapentine

(2) 단기 부작용

① Mucositis

② Diarrhea, delayed emesis

③ Hepatic, renal problem

④ Bone marrow suppression

⑤ Hair, skin problem

(3) 장기 부작용

① Cardiac/neuro/gonadal Toxicity

2) 혈관 신생 저해제

(1) 공통 부작용: 고혈압, 단백뇨, 갑상선 저하증, 혈전색전증

(2) ramucirumab, bavacizumab: infusion reaction, amenorrhea, GI perforation

(3) TKI: hand-foot syndrome, skin rash

(4) pazopanib: hepatotoxicity

3) 심독성

(1) doxorubicin: heart failure

(2) trastuzumab: heart failure (Her-2가 심근 형성에 관여)

(3) PD-1/PD-L1 inhibitor: autoimmune myocarditis

4) pulmonary toxicity: bunsulfan, mTOR inhibitor, PD-1/PD-L1 inhibitor

Reference

• Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics 14^th ed, pp.1159-1248

• Katzung&Trevor's pharmacology Examination&Board Review 10th ed, pp.465-490

• Color Atlas of Pharmacology 5th ed, pp. 296-303

• 이우주의 약리학 강의 제8판 789-864쪽