기종평 생화학

지질대사

스테롤

이론과 하이라이트 히스토리를 확인 할 수 있어요.

콜레스테롤의 구조, 작용기(하이드록시기, 알킬기), 합성 과정, 고콜레스테롤혈증 등 전반에 대한 내용이 출제된다. 콜레스테롤의 여러 가지 특징을 준 후, 설명하는 물질이 콜레스테롤임을 찾는 문제가 빈출된다. 합성 과정의 경우 일일이 외우기보단, HMG-CoA를 중심으로 이해하는 것이 효율적일 것이다.

1. 스테롤

1) 종류

(1) 동물: Cholesterol

(2) 식물: Stigmasterol

(3) 균류: ergosterol

(4) 박테리아: sterol 없음

2) 구조

(1) 4개의 탄소 ring + branched alkyl side chain

(2) 3‘C에 하이드록시기

3) 기원: Isopropene

4) 기능

(1) 세포막 구성

(2) 스테로이드 호르몬의 전구체

① 성호르몬: Testosterone, Estradiol

② 당질코르티코이드: Cortisol

③ 무기질코르티코이드: Aldosterone

(3) 담즙산의 성분

2. 콜레스테롤

1) 구조

(1) 4개의 탄소 고리

(2) 3’C에 하이드록시기(-OH)

(3) 17’C에 알킬기(-C_mH_n)

2) 합성

(1) 기질: Acetyl-CoA

(2) 장소: 주로 간

(3) 과정

① 2 Acetyl-CoA → Acetoacetyl-CoA

② Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA → β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA(HMG-CoA) (HMG-CoA synthase)

• HMG-CoA synthase는 미토콘드리아에서 케톤체 합성도 촉매

• HMG-CoA 1개당 Acetyl-CoA 3개 필요

③ HMG-CoA → Mevalonate (HMG-CoA reductase): 속도결정단계

• Statin 계열 약물: HMG-CoA reductase 억제

④ Mevalonate → 5-Phosphomevalonate

⑤ 5-Phosphomevalonate → Δ³-isopentenyl phosphate

• isopentenyl phosphate: isoprenoid 계열 물질의 원료

⑥ Δ³-isopentenyl phosphate → Dimethylallyl phoyrophosphate

⑦ Dimethylallyl phoyrophosphate → Geranyl pyrophosphate

⑧ Geranyl pyrophosphate → Farnesyl pyrophosphate

⑨ Farnesyl pyrophosphate → Squalene

⑩ Squalene → Squalene 2,3-epoxide

⑪ Squalene 2,3-epoxide → Lanosterol

⑫ Lanosterol → Cholesterol

3) 이용

(1) 세포막의 주성분

(2) 담즙산, 스테로이드 호르몬, 비타민 D의 전구체

(3) 에너지원은 아님

4) 관련 질환

(1) 고콜레스테롤혈증: 심혈관계 질환 발병률↑

(2) 가족성 고콜레스테롤혈증: Xanthoma, Atheroma, 관상동맥질환

3. 콜레스테롤의 조절

1) 콜레스테롤 유입 경로: 식이, 내인성 생산, 간의 분비, 혈관에서의 섭취

2) 콜레스테롤 합성 조절 신호

(1) 합성 억제: stress hormone, 글루카곤, AMP/ATP↑, Oxysterol↑

• 에너지가 부족한 경우, 콜레스테롤이 이미 많은 경우

(2) 합성 촉진: acetyl-CoA, 인슐린, AMP/ATP↓, Oxysterol↓

• 에너지가 충분한 경우, 콜레스테롤이 부족한 경우

3) 조절

1) Endogenous synthesis 조절: HMG-CoA Reductase 조절

• ①, ②: Short term regulation, ③: Long term regulation

① Insulin/Glucagon

• Insulin → cAMP↓ → PKA 비활성화 → PPI-1 탈인산화(비활성화) → PP-1 활성화 → HMG-CoA reductase 탈인산화(활성화)

• Glucagon → cAMP↑ → PKA 활성화 → PPI-1 인산화(활성화) → PP-1 억제 → HMG-CoA reductase 인산화(비활성) 유지

② AMPK

• AMP/ATP↑ → AMPK 활성화 → HMG-CoA Reductase 인산화(비활성)

③ SREBP: 콜레스테롤 합성 효소들의 전사인자

• 콜레스테롤↓ → sterol, oxysterol↓ →mature SREBP가 target DNA로 이동 → cholestogenic DNA 전사↑ → cholesterol 합성 관련 효소, 단백질↑ → 콜레스테롤↑

2) Secretion 조절: ACAT 활성 조절

3) Uptake 조절: oxysterol의 LDL-cholesterol uptake 억제

4. 스타틴

1) 작용: HMG-CoA reductase inhibitor (Competitive inhibitor)

2) 과정

① HMG-CoA reductase 억제 통해 콜레스테롤 합성량 감소

② 콜레스테롤 감소로 인해 SREBP2 활성화

③-1 LDLR↑: 콜레스테롤 농도 낮추는 요인

(③-2 PCSK9↑: 콜레스테롤 농도 높이는 요인)

• PCSK9: endoytocis 통해 LDLR down-regulation하는 효소

④ LDLR↑의 작용 우세로 혈중 콜레스테롤 농도 감소

5. 담즙산(Bile acid)

1) 생성

(1) 장소: 간

(2) 과정: Cholesterol → Primary bile acid → Secondary bile acid (분비 후 변화)

(3) Primary bile acid: Chenodeoxycholic acid, Cholic acid

(4) Secondary bile acid: 담즙산 분비 후 장내 미생물에 의해 primary에서 secondary로 변화

① Chenodeoxycholic acid → Lithocholic acid

② Cholic acid → Deoxycholic acid

(5) Bile acid conjugation: 간에서 conjugation 통해 담즙산의 친수성 강화

① Cholic acid + Taurine → Tauroholic acid

② Cholic acid + Glycine → Glycocholic acid

2) 활용

(1) 저장: 쓸개

(2) 분비: 담즙관(bile duct) 통해 소장으로

(3) 기능: 지질의 유화 작용 통해 지질의 소화 도움 (양친매성)

3) 장간순환

① 소장으로 담즙산 분비

② 일부 대변 배출 후, 대부분은 소장, 대장에서 재흡수

③ 간에서 새로운 담즙산 생산, 재흡수한 담즙산 conjugation해 재활용

Reference

• Lehninger Principles of Biochemistry 8th ed, pp. 1317-1319, 2755-2766