기종평 생화학

탄수화물 대사

TCA cycle

이론과 하이라이트 히스토리를 확인 할 수 있어요.

TCA 회로의 각 과정을 알고 있는 것이 중요하다. 특히 TCA 회로의 대체 경로, 암세포에서 발생하는 Warburg effect에 관한 문제가 주로 제된다.

1. 피루브산 → 아세틸-CoA

1) 효소: PDH complex (pyruvate dehydrogenase complex)

2) 조건: 산소 O, 미토콘드리아 O

3) 장소: 세포질에서 생성된 피루브산이 미토콘드리아 기질에서 아세틸-CoA로 변환

4) PDH complex 조절

(1) 아세틸-CoA

① 아세틸-CoA의 feedback inhibition (negative allosteric regulation)

② 아세틸-CoA → PDK(PDH kinase)↑ → PDH complex 인산화 → PDH complex↓

(2) [ATP]/[ADP]↑ → PDH complex↓ (negative allosteric regulation)

(3) [NADH]/[NAD⁺]↑ → PDH complex↓ (negative allosteric regulation)

5) 아세틸-CoA

(1) 기원

① 글리코겐 → 글리코겐 분해 → 해당과정 → 산화

• 글리코겐 → 포도당 → 피루브산 → 아세틸-CoA

② 트리글리세리드 → 지방 분해 → β 산화

• 트리글리세리드 → 유리지방산 → 아세틸-CoA

• 아세틸-CoA 농도 증가 ≒ β 산화 증가

③ 단백질 → 단백질 분해 → Deamination & Oxidation

• 단백질 → 아미노산 → 아세틸-CoA

(2) 행로

① TCA cycle

• 상황: 정상

• 효소: citrate synthase

② 케톤체 합성

• 상황: 금식; OAA와 만나 citrate가 합성되며 TCA cycle로 진행되어야 하는데, OAA가 포도당신생합성에 이용되며 고갈되어 TCA cycle로 들어가지 못함

• 효소: HMG-CoA synthase

③ 지방산 합성

• 상황: 잉여 포도당 과다

• 효소: ACC, ACL, FAS

2. TCA 회로

1) 장소: 미토콘드리아 기질

2) 과정

① Pyruvate → Acetyl-CoA (PDH complex)

② Acetyl-CoA + OAA(Oxaloacetate) → Citrate (citrate synthase)

③ Citrate → Isocitrate (aconitase)

④ Isocitate → α-KG(α-Ketoglutarate): NADH+H⁺ 생성 (isocitrate dehydrogenase)

⑤ α-KG → Succinyl-CoA: NADH+H⁺ 생성 (α-ketoglutarate dehydrogenase complex)

⑥ Succinyl-CoA → Succinate: GTP 생성 (succinyl-CoA synthetase)

⑦ Succinate → Fumarate: FADH₂ 생성 (succinate dehydrogenase)

⑧ Fumarate → Malate (fumarase)

⑨ Malate → OAA: NADH+H⁺ 생성 (L-malate dehydrogenase)

3) 결과: GTP 생성 → 이후 ATP로 변환

4) 포도당 1분자의 충분한 산화(해당과정 + TCA cycle) 결과

반응	ATP, NADH, FADH₂	궁극적 ATP 생산량
Glucose → glucose6-phosphate	−1ATP	-1
Fructose6-phosphate → fructose1,6-bisphosphate	−1ATP	-1
2 Glyceraldehyde3-phosphate → 2 1,3-bisphosphoglycerate	2 NADH	3 or 5 (*)
2 1,3-Bisphosphoglycerate → 2 3-phosphoglycerate	2 ATP	2
2 Phosphoenolpyruvate → 2 pyruvate	2 ATP	2
2 Pyruvate → 2 acetyl-CoA	2 NADH	5
2 Isocitrate → 2 α-ketoglutarate	2 NADH	5
2 α-Ketoglutarate → 2 succinyl-CoA	2 NADH	5
2 Succinyl-CoA → 2 succinate	2 ATP (or 2 GTP)	2
2 Succinate → 2 fumarate	2 FADH₂	3
2 Malate → 2 oxaloacetate	2 NADH	5
Total		30-32

• NADH: 2.5 ATP, FADH₂: 1.5 ATP

(*) Malate-Aspartate shuttle을 통해 그대로 들어오는 경우 5 ATP, Glycerol 3-phosphate shuttle을 통해 FADH₂로 들어오는 경우 3 ATP

5) 의의: 해당과정만으로는 2ATP 생산 → TCA cycle 통해 30~32 ATP까지 생산 가능

6) 조절

(1) Pyruvate → Acetyl-CoA

(+) AMP, CoA, NAD⁺, Ca²⁺

(-) ATP, acetyl-CoA, NADH, fatty acids

(2) Acetyl-CoA → Citrate

(+) ADP

(-) NADH, succinyl-CoA, citrate, ATP

(3) Isocitrate → α-KG

(+) Ca²⁺, ADP

(-) ATP

(4) α-KG → Succinyl-CoA

(+) Ca²⁺

(-) succinyl-CoA, NADH

3. TCA cycle의 대체 경로

1) 피루브산

(1) Pyruvate → OAA (PC: pyruvate carboxylase, cofactor: Vit.B7=Biotin)

(2) Pyruvate → Malate (malic enzyme)

2) 시트르산(citrate) → Fatty acids, sterols

3) α-Ketoglutarate → Glutamate → Purines, Glutamine, Proline, Arginine

4) Succinyl-CoA → Porphyrins, heme

5) Oxaloacetate

(1) Oxaloacetate → PEP → Glucose, Serine, Glycine, Cysteine, Phenylalanine, Tyrosine, Tryptophan

(2) Oxaloacetate → Aspartate, Asparagine → Pyrimidines

4. Warburg effect

1) 정의: 암세포에서 산소가 충분한 상황에서도 TCA cycle이 아닌 anaerobic glycolysis가 일어나는 비효율적, 비정상적인 현상

2) 결과

(1) 포도당 1개당 30~32 ATP 생산 가능하나 2 ATP 생산에 그침

(2) 부족한 ATP 생산 메꾸기 위해 포도당 과다 소비

3) 응용

(1) FDG-PET: 활발한 암세포일수록 포도당 과잉 흡수, 소비, 당질분해 활발; 포도당 표지자(FdG) 통해 암세포 확인

(2) 항암제: 암세포의 glycolysis 효소를 억제해 ATP 생산 차단

Reference

• Lehninger Principles of Biochemistry 8th ed, pp.1921-1928, 2084-2177