약물 알레르기

(1) 정의: 약물을 적정 용량으로 투여했으나, 이에 대해 원치 않은 반응이 나타나는 현상

(2) Type A 반응: 예측할 수 있는 이상반응 (ADR 중 대부분)

• 과용, 부작용, 이차작용, 타 약물과의 상호작용 (ex. warfarin에 의한 뇌출혈 등)

(3) Type B 반응: 예측할 수 없는 이상반응, 일부 환자에게서만 발생

• 불내성, 알레르기, 위알레르기 (ex. penicillin에 의한 아나필락시스, aspirin에 의한 혈관부종 등)

(1) 정의: 면역학적 기전에 의해 발생하는 ADR

(2) Type B ADR에 속함

* Type B ADR 중 면역학적 기전에 발생하지 않는 반응이지만, 반응의 결과물이 약물 알레르기와 유사한 형태를 나타내는 경우가 존재한다. 대표적인 예시로 aspirin/NSAID에 의한 type B ADR로, 이를 위알레르기(pseudoallergy)라고도 부르며 본 단원에서도 다루고 있다.

(1) Type I: IgE 매개 즉시형

• 약물에 특이적인 IgE의 cross-linkage에 의해 histamine 등의 mediator가 방출됨 (ex. penicillin, cephalosporin 등)

(2) Type I과 유사한 작용

• 약물이 직접적으로 비만세포 등을 자극해 histamine 등의 mediator가 방출됨 (ex. vancomycin, opioid, 조영제 등)

• 약물이 직접적으로 histamine, leukotriene 등의 mediator를 생성하는데 관여함 (ex. aspirin/NSAID)

• 약물이 직접적으로 보체 등 다른 pathway를 활성화시킴 (ex. 조영제 등)

(3) Type III: 면역 복합체 매개

• 면역복합체가 조직 내 침착되어 보체 활성화, 염증 반응 등을 일으킴

(4) Type IV: 세포매개 지연형

• T 림프구가 allergen을 인식해 면역세포를 활성화시킴 → 조직의 직접적인 손상 or 염증 반응을 일으킴

(1) 임상양상

① 두드러기: 발적 + 팽진(wheal) + 가려움증

② 혈관부종: 붓기(눈/입술 등) + 통증

③ 아나필락시스: 두드러기 or 혈관부종 대부분 동반 + (순환기/호흡기/소화기 증상)

(2) 노출 후 수 분 ~ 수 시간 후 발생

(1) 임상양상

① 두드러기, 혈관부종, 아나필락시스

② 아스피린 과민성 호흡기 질환(AERD): 천식(기침, 호흡곤란, 천명음), 비용종(nasal polyp)

(2) Arachidonic acid가 cyclooxygenase가 억제됨에 따라 대신 lipooxygenase에 의해 대사되며 leukotriene 과생성

* 드물게 aspirin/NSAID도 위 기전이 아닌 IgE를 매개로 하는 기전으로 면역반응을 일으키기도 한다.

(1) 임상양상

① Triad: 피부발진(대부분 두드러기/자반 양상), 발열, 관절통

② BUN/Cr↑, 보체↓

(2) 혈중 면역복합체가 말초 조직에 침착되며 보체 pathway를 활성화시켜 보체를 소모시킴

(3) 흔한 원인 약물: Antithymocyte globulin, antitoxin, mAb, β-lactam, TMP-SMX

* 20세기 초 다른 동물에서 추출한 혈청을 치료 목적으로 인체에 투여했을 때 위와 같은 면역반응이 발견되어, 이를 혈청병이라고 명명하였다. 최근에는 보체까지 소모되는 혈청병은 거의 없으며, mAb, β-lactam, TMP-SMX 등에 의해 serum sickness-like reaction(SSLR)이 주로 발생한다.

(1) 임상양상: 발열 (피부발진, 관절통 등은 드묾, 혈청병/SSLR과 병태생리는 다소 유사함)

(2) 흔한 원인 약물: TMP-SMX, sulfasalazine, azathioprine, tacrolimus 등

(1) 임상양상: 피부발진(하지의 자반, 출혈성 물집, 궤양 등), 신장/위장관/폐 침범 가능

(2) 흔한 원인 약물: 항생제(특히 β-lactam)

* 백혈구파괴혈관염(leukocytoclastic vasculitis, LCV)이라고도 부른다.

(1) 임상양상: 일반적인 ANCA-연관 혈관염과 동일 (급성 신염증후군, 미만성 폐포출혈 동반 가능)

(2) 흔한 원인 약물: Methimazole, propylthiouracil, hydralazine 등

(1) 임상양상

① 피부발진: 몸통/접힘부위에 호발, 누르면 하얘짐(blanching), 대칭적

* 얼굴 침범이 동반되거나, blanching이 없거나, 점막침범이 있다면 DRESS 등을 의심해보아야 한다.

② 가려움증, 발열

(2) 노출 4~14일 후 발생

(3) 흔한 원인 약물: β-lactam, TMP-SMX, allopurinol, 항경련제 등

(1) 임상양상: 접촉 위치의 홍반, 가려움증

(2) 흔한 원인 약물: 국소 도포 약물(neomycin, bacitracin, polymyxin B, benzalkonium 등)

* 접촉 피부염 등을 통해 감작된 이후에 cross-reactivity를 띠는 다른 약물을 복용할 경우, 전신적 알레르기 반응이 발생할 수 있다.

(1) 임상양상: 짙은 갈색의, 명확한 경계를 지닌, 납작한 병변, 타는 듯한 통증

• 동일한 약물 투여시 동일한 부분에 병변 발생

• 체표면적 10% 이상 침범하며 물집 동반시 generalized bullous FDE로 부르며, 아래 '5. SCAR'처럼 취급함

(1) 임상양상 및 검사소견

① 피부발진: 거무스름/비전형적인 표적 병변 → 물집, 표피탈락, Nikolsky sign(검사자의 손가락으로 피부를 밀면 벗겨짐)

② 점막 침범: 인후통, 구강궤양, 결막염, 각막손상

③ 발열

(2) 노출 후 5일 ~ 4주 후 발생

(3) 흔한 원인 약물: TMP-SMX, β-lactam, allopurinol, 항경련제(carbamazepine 등), NSAID(특히 oxicam 계열) 등

(4) 치료

① 보존적 치료: 상처관리, 수액, 감염 예방/치료 등

② Steroid, cyclosporine, etanercept, IVIG 등 고려

* 호산구 분율 상승이 없는 경우도 있어 약물유발과민증후군(drug-induced hypersensitivity syndrome, DIHS)이라고 칭하기도 한다.

(1) 임상양상 및 검사소견

① 피부발진: 붉은 반구진발진(maculopapular), 얼굴 침범

• 두드러기, 피부박리, 습진, 농포 등 다양한 양상 가능

② 발열, 오한, 근육통 등 flu-like 증상이 흔히 피부발진보다 먼저 발생

③ 호산구↑, 비정형림프구↑, AST/ALT↑, BUN/Cr↑, troponin↑ 등

(2) 노출 후 2~8주 후 발생

(3) 흔한 원인 약물: TMP-SMX, vancomycin, minocycline, allopurinol, 항경련제 등

(4) 치료: Steroid (+ mycophenolate mofetil, cyclosporine, IVIG 등)

(1) 임상양상 및 검사소견

① 피부발진: 발적 이후 그 위에 발생하는 수많은 좁쌀만한 농포

② 발열, 백혈구↑(호중구↑), Ca↓ 등

(2) 노출 후 수 시간 ~ 2일 후 발생(penicillin 등), 2주 후 발생(hydroxychloroquine 등)

(3) 흔한 원인 약물: β-lactam, macrolide, CCB, hydroxychloroquine, 투석액, 조영제

• 이후 원인으로 생각되는 약물 및 기전을 바탕으로 검사 선택

* 실제 임상에서 투약력을 바탕으로 특정 약물을 원인으로 지목하는 것은 매우 어렵지만, 국시에서는 쉬운 힌트들이 주어진다.

(1) 피부따끔검사(skin prick test)

(2) 진피내검사(intradermal test)

(3) 혈청 알레르겐 특이 IgE(serum allergen-specific IgE)

(1) 약물을 환자에게 직접 투여(복용/주사)하며 과민반응이 발생하는지 관찰

• 아나필락시스 등이 위험성이 있으므로 유사시 응급조치를 즉각 시행할 수 있는 환경에서 시행

(2) 적응증

① Aspirin/NSAID 과민반응

• 비면역학적 기전이므로 유발검사 외에는 약물에 대한 과민반응을 확인할 수 없음

② 특정 약물이 과민반응의 원인일 가능성이 높지는 않지만, 확실한 배제가 필요할 때

(3) 금기증: 해당 약물에 의한 것으로 의심되는 SJS/TEN, 중증 DRESS 과거력 등

(1) H1 항히스타민제: 가려움증 완화, 증상 지속기간 감소

(2) 전신 steroid: 증상이 심할 경우 고려 가능

(3) 국소 도포 steroid: 반구진발진 등에 효과적일 수 있음

(1) 유사한 작용을 하는 다른 계열의 약물로 교체

• 증상이 경할 경우 위 증상 조절을 하면서 약물을 유지하기도 함

(2) Penicillin: Cephalosporin(cross-reactivity 주의), vancomycin, fluoroquinolone 등으로 교체 고려

(3) Aspirin: Clopidogrel 등 다른 항혈소판제로 교체 고려

(4) NSAID: Selective COX-2 inhibitor(celecoxib 등) 또는 다른 계열의 진통제(ex. acetaminophen)로 교체 고려

* Aspirin/NSAID 투여시 COX-1/COX-2가 모두 억제되어, arachidonic acid가 대신 LOX에 의해 leukotriene으로 대사되는 양이 늘어나고, 이에 따라 leukotriene에 의한 과민반응이 나타날 수 있다. COX-2만 선택적으로 억제할 경우, COX-1은 정상적으로 작동하므로 LOX의 활동이 크기 증가하지 않는다. 단, COX-2는 혈소판 응집 관련하여 미치는 영향력이 제한적이므로, COX-2 선택적 억제제는 aspirin의 항혈소판효과를 대신할 수는 없다.

(1) 원인 약물을 중단/교체할 수 없을 때 시행

• β-lactam, carboplatin/paclitaxel 등의 항암제, rituximab 등의 mAb 등

• 단, type II, III 과민반응과 SCAR에서는 금기

(2) 약물을 소량부터 투여하며 반응을 관찰하면서 천천히 증량함

(3) 일시적인 tolerance 획득 → 오랜 시간이 지나면 다시 과민성 발생